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The Cancer Journal - Volume 11, Number 4 (July-August 1998)

editorial


De l'intégrisme méthodologique vers une science médicale rigoureuse, mais audacieuse




L'expérimentation clinique, particulièrement les essais thérapeutiques, et surtout les tests de validité des nouveaux médicaments, ont atteint un degré de sophistication suffisant pour qu'on en fasse aujourd'hui le modèle de la rigueur scientifique appliquée à la médecine. Un appareil méthodologique astreignant, débordant sur le terrain de la réglementation, du droit et de l'éthique, doit nous convaincre que les résultats obtenus ont la dureté du diamant. Ne s'agit-il pas de "médecine basée sur des évidences" ?

Et pourtant parmi ces médicaments qui brillent comme des fusées pour les actions en bourse, combien ne sont-ils à l'évidence que des "mitous" (me too in English) sans innovation significative, et combien d'autres plus réellement nouveaux s'avèrent à l'usage bien moins "efficaces/aisés à manier" que ne l'annonçaient avec fracas leurs promoteurs, forts de la méthodologie la plus exigeante. Rappelons aux lecteurs ces critères:

1) chaque expérience clinique doit répondre à une seule question, une seule hypothèse formulée au préalable, dont le type est le suivant: cette nouvelle molécule présentée comme un médicament A est-elle plus efficace qu'un placebo ou qu'un médicament B préexistant, dans une indication précise: maladie définie par des caractères énumérés, à un stade particulier de l'évolution, avec des critères d'évaluation préétablis; par exemple, cancer du sein opéré chez la femme avant la ménopause, avec envahissement ganglionnaire régional prouvé par l'histologie et sans métastase à distance décelable, résultats décrits en fréquence et délais des récidives, durée de survie.

2) Pour répartir l'inévitable hétérogénéité entre les malades inclus(es) dans le protocole expérimental, il faut constituer les groupes, expérimental et témoin, par randomisation.

3) Quand celà est possible le traitement doit être réalisé en double aveugle.

4) Les biomathématiciens associés doivent assurer la pureté statistique des résultats, c'est à dire éliminer tous les biais méthodiques identifiables. 5) Enfin respect des règles éthiques et des bonnes pratiques cliniques.

Reste-t-il de la place pour une réflexion critique face à des procédures bardées de telles garanties? Certainement, au moins dans ce Journal. Sans rien concèder sur la rigueur, mais en ramenant les contraintes à ce qui est utile aux patients, nécessaire au progrès, favorable à l'imagination.

Chacun sait combien ces essais cliniques sont lourds et coûteux, beaucoup de malades doivent être inclus dans chacun d'eux. Donc toutes les possibilités thérapeutiques raisonnables ne peuvent pas être étudiées. Un choix éliminatoire sévère doit être fait. Les considérations financières pèsent lourd lors de ces choix et à travers la collaboration des entreprises pharmaceutiques, le marché est un élément déterminant de la sélection des essais mis en chantier.

Prenons une population de patients et deux médicaments à comparer: A et B (médicament de référence). Il est possible si les deux médicaments agissent par des mécanismes suffisament différents que cette population se séparent en quatre sous-populations: ceux qui sont sensibles à A (G1), ceux qui sont sensibles à B (G2), ceux qui sont sensibles à A et B (G3) et ceux qui ne sont sensibles ni à A, ni à B (G4). Si ceux qui sont sensibles à A seulement sont bien plus nombreux que ceux qui sont sensibles à B, G1 + G3 >> G2 + G3.

Selon le protocole classique on concluera que A est plus efficace que B, puisque ce protocole ne distingue pas les sous-populations. Il n'a pas été conçu pour celà. Le marché visé est la totalité des malades et non une fraction imprévisible de l'ensemble.

Notre propos n'est pas original, mais l'exemple a pour objectif de montrer, dans une situation simple, que le choix délibéré de ne formuler qu'une hypothèse, la plus classique dans les essais cliniques, conduit à laisser de côté une part de l'information qui n'est pas recueillie, ou n'est pas exploitée.

Il est plus probable que la situation réelle est plus complexe que ce que nous avons décrit. L'hétérogénéité au sein d'une population de malades même sélectionnée avec des critères précis, fondés souvent sur les données du "staging", est très grande. Il n'est pas faux de dire que chaque sujet a une maladie différente, ne serait-ce que du fait d'une constitution génétique particulière, d'une histoire personnelle et d'une pathologie associée différenciée. Lors des essais cliniques standards cette hétérogénéité est considérée comme un obstacle à la découverte et au progrès thérapeutique. Obstacle que l'on surmonte par la randomisation et la construction de grandes séries. Comme nous l'ont appris les statisticiens.

Ce que je propose ici c'est de s'appuyer sur l'hétérogénéité et sur toutes les informations qui la décrivent pour améliorer notre appareil thérapeutique. C'est un renversement de perspective. Au lieu d'exploiter un faible pourcentage des informations disponibles, qui seraient les seules utilisables, je propose de récupérer toutes les données qui sont classiquement jétées au panier, pour les utiliser de façon scientifique. C'est un véritable recyclage des "déchets". Tout n'est pas recyclable, mais c'est par la pratique des méthodes de traitement mathématique (1) de ces facteurs de l'hétérogénéité des patients que l'on peut espérer innover en thérapeutique, par delà l'invention de nouvelles molécules. Les cancers sont un bon terrain pour développer cette manière de chercher. Si l'on considère les médicaments éprouvés, il en est peu qui n'ait pour indication qu'un type de cancer. Ceci suggère que l'on mène de front des essais comparatifs avec les nouveaux médicaments, associant dans les mêmes essais des sujets atteints de cancer de différents organes et des malades à des stades évolutifs différents. Je suis bien conscient de l'hétérodoxie de cette proposition. Je suis moins sûr d'avoir clairement expliqué ce qui la justifie rationnellement. Mais je suis prêt à en discuter avec tout[e] collègue désireux de remettre en question le cadre trop réduit des essais thérapeutiques habituels.


Jean-Claude Salomon
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Références

1. Salomon J-C. La recherche sur le cancer dans l'après-génome Cancer J. 11, 102-103, 1998






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