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The Cancer Journal - Volume 11, Number 3 (May-June 1998)

editorial


La recherche sur le cancer dans l'après-génome



L'achèvement du séquençage du génome humain semble pouvoir survenir plus rapidement que prévu initialement. Ceci conduit a un retour vers la physiologie et vers la physiopathologie. Quand le grand dictionnaire des gènes sera complet et même avant qu'il le soit, il faut remettre en chantier le concept de fonction qui a été rendu confus par son usage a tous les niveaux de l'analyse.

Au niveau moléculaire, la fonction des gènes, ou plus précisément des protéines correspondantes, paraît bien se confondre avec la fonction biochimique. N'écrit-on pas que la fonction de telle protéine, un ligand par exemple, est de se lier spécifiquement avec telle[s] autre[s] molécule[s], le[s] récepteur[s] en induisant une réponse biochimique: internalisation, activation d'une chaîne métabolique ... On est très loin des fonctions physiologiques qui sont des processus intégrés au niveau de l'organisme entier. Il y a bien entre l'organisme entier et la molécule des niveaux intermédiaires d'organisation et d'intégration tissulaire et cellulaire. Il n'est pas sûr que l'usage heuristique de ces niveaux intermédiaires ne soit un piège; que notre manière de passer de la fonction biochimique a la fonction physiologique ne soit une illusion entretenue sur la continuité fonctionnelle de l'une a l'autre.

Derrière la confusion sémantique se cache un vide théorique néfaste. N'avons-nous pas tous entendu affirmer a maintes reprises que "le cancer est une maladie génétique". Assénée avec la force de la conviction, cette assertion qui n'est pas réfutable, n'est pas scientifique au sens où Popper l'entendait. Dans quelle maladie peut-on, sans crainte d'erreur, écarter la part des facteurs génétiques. Il sont associés aux facteurs de l'environnement et a d'autres facteurs difficilement classables. Sans doute la plupart des cancers du poumon sont-ils liés au tabagisme, mais seuls les sujets génétiquement susceptibles deviennent cancéreux. Symétriquement, toutes les femmes porteuses de mutations BRCA1 ne feront pas un cancer du sein et/ou de l'ovaire, la constitution du reste de leur génome et des facteurs de l'environnement viendront, sans qu'on sache bien comment aujourd'hui, modifier le risque et l'âge du début éventuel de la maladie. Ces faits sont très connus, mais aussi sont souvent oubliés.

Quand on décrit les maladies en termes de dysfonctionnement, il s'agit des troubles des fonctions intégrées. Ce qui signifie que chaque maladie a une structure qui disparait lors de son découpage analytique.

Revenons a l'après-génome. Environ 80.000 protéines, la plupart inédites, vont être identifiables au terme du projet génome humain. C'est ce que l'on commence a décrire sous le nom de protéome. Il n'est que partiel actuellement, mais déja bien complexe. Depuis peu de temps l'étude de l'expression différentielle de nombreux gènes est réalisable. Des méthodes très puissantes sont maintenant disponibles: Serial Analysis of Gene Expression (SAGE), expression différentielle visualisée des ARN messagers (differential display), hybridisation multiplexe de clones de cADN ou d'oligonucléotides spécifiques (complex microarrays). Elles permettent l'analyse de l'état des gènes, activés ou non, dans un fragment de tissu ou sur une population cellulaire. Basées sur une automatisation étendue, ces méthodes permettent dès a présent d'obtenir de façon simultanée l'état de plusieurs milliers de gènes, reflèté par le protéome et de son réseau. (1) (2) (3).

Le Cancer Genome Anatomy Project (CGAP) mis en oeuvre par le NCI et bientôt associé a un projet parallèle européen vise a relier la masse prévisible des résultats collectés a partir des lésions précancéreuses et des tumeurs a différents stades évolutifs aux données cliniques et histologiques. C'est un objectif ambitieux et incontestable. Le risque existe cependant d'extraire expérimentalement des montagnes de résultats que l'on stockera dans les bases de données, avec l'espoir que les biomathématiciens et les informaticiens trouveront des algorithmes donnant la capacité d'analyser, de classer et de comparer. Ils ne manqueront pas de le faire, mais il faut craindre que l'effort demeure infructueux en terme de progrès thérapeutiques et de maîtrise de la maladie. Imaginons que l'on dispose de nombreuses cartes en trois dimensions d'expression des gènes et de profils d'expression a haute résolution, comment ces précieuses informations pourront-elles être utilisées a des fins cliniques si l'on n'a pas connaissance des structures intégrées. Les hypothèses explicites ou implicites qui occupent les esprits a propos de la transformation maligne, du contrôle du cycle cellulaire et de l'apoptose, de l'évolution des cellules tumorales, des relations hôte-tumeur etc. risquent aussi de limiter la capacité de formuler de nouvelles hypothèses, si il n'y a pas, a la dimension des technologies nouvelles, une révolution théorique. Cette révolution doit permette la transformation d'esprit des scientifiques, de l'état de mineurs de données, habitués au travaux techniques d'extraction massive de fragments de connaissances non congruentes, vers une pratique de purification du minerai extrait et d'usinage des connaissances, mieux approprié aux problèmes médicaux mal ou non résolus. Il ne suffit pas de mettre en présence des biologistes moléculaires, des informaticiens et des cliniciens. Si une conscience commune dirigée vers la résurgence de la physiologie et de la physiopathologie, exploitant tous les apports de la biologie moléculaire, mais les dépassant, ne naît pas de ces rencontres, tous les discours sur la pluridisciplinarité et les interfaces resteront sans effets pratiques. Sauf a admettre que la fabrication et la mise sur le marché de nouveaux médicaments soient un objectif suffisant, alors qu'il est peut-être juste nécessaire.

Jean-Claude Salomon
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Références

1. Strachan T et al. Nature Genetics, 16, 126-132, 1997.

2. Fields S. Nature Genetics, 15, 325-327, 1997.

3. Nelson N. J. Nat Cancer Inst 88, 1803-1805, 1996.



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