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The Cancer Journal - Volume 10, Number 3 (May-June 1997)

editorial


La structure des maladies cancéreuses





Les résultats publiés par Bailar et Gornik (1) confirment après onze ans ce que Bailar et Smith (2) avaient décrit dans la même revue. La mortalité par cancer et par classe d'âge chez les adultes aux Etats Unis a continué à augmenter jusqu'en 1994, puis a très légèrement diminué pour les hommes même agés de plus de 55 ans. Cette diminution ne paraît rien devoir à une meilleure efficacité thérapeutique et très peu à une plus grande précocité des diagnostics. La diminution de mortalité va avec la diminution de l'incidence des cancers dus au tabagisme.

Le véritable progrès en matière thérapeutique est-il une chimère, un espoir inévitablement déçu? Devrait-on se satisfaire des seuls progrès promis par la prévention, comme le suggère Bailar et al. dans ces deux publications espacées? Tout en partageant avec lui le souhait que de gros efforts de recherche soient orientée vers la prévention, nous affirmons que de substantiels progrès peuvent être réalisés aussi dans le domaine thérapeutique, pourvu qu'on s'attache à étudier la structure des maladies cancéreuses. Cette expression est doit être expliquée.

Depuis le début du 19ème siècle, l'études des maladies repose sur la méthode anatomo-clinique. Elle s'est enrichie de l'apport de la biochimie, de l'appareillage technique, en particulier des outils de l'imagerie et de l'informatique. Cependant qu'il s'agisse d'une image lésionnelle ou d'une données de biologie moléculaire, le même raisonnement, qui valait dès le 19ème siècle, s'applique: il existe un rapport déterminant entre structure et fonction. et aux anomalies structurelles correspondent des éléments constitutifs de la pathologie. En cancérologie ceci a conduit à classer les cancers selon des critères anatomiques et histologiques (classification TNM ou AJC). Cette classification définie des catégories homogènes relativement à l'action chirurgicale et radiothérapique. Par contre cette classification quand on l'utilise pour prescrire de la chimiothérapie, ou de l'immunothérapie, ou de l'hormonothérapie,perd une grande part de sa valeur, car les catégories qu'elle définit sont hétérogènes relativement à ces traitements, même si l'on sait que statistiquement tel organe ou telle forme histologique est fréquemment ou rarement radiosensible ou chimiosensible d'emblée. En usant d'un seul mode de classification, on s'est enfermé dans une classification unidimensionnelle.*

Ceci vaut tout autant pour les biologistes. C'est une des raisons pour lesquelles ni les puissants moyens d'investigation clinico-radio-biologiques, ni la masse impressionnante des résultats de la biologie des cancers produite par une recherche expérimentale, remarquablement performante sur le plan technique, n'ont conduit à une réduction significative de la mortalité des adultes cancéreux. La technicisation de la médecine et le réductionnisme indispensable et inévitable des expérimentateurs fournissent des données sûres et nombreuses, que l'on ne sait pas transformer en progrès.

Il est commun de dire: - que les maladies, les cancers entre autres, sont des phénomènes complexes - que cette complexité est irréductible - que le tout est plus que la somme des parties - qu'il convient de faire de la clinique et de la recherche multidisciplinaires ou transdisciplinaires. C'est sans doute nécessaire, mais si l'approche demeure unidimensionnelle, on testera au laboratoire inlassablement les mêmes hypothèses de travail et en clinique le cadre de pensée thérapeutique demeurera coincé entre l'espoir du médicament-miracle, spécifique et efficace trouvé grâce à la pharmacologie aidée ou non par ordinateur, dérivé ou non du génie génétique, et l'espoir non moins improbable d'une innovation (imprévisible) fille de la sérendipité et de la tenacité. Il n'y a pas de similitude entre le réductionisme et l'approche unidimensionnelle. Le réductionisme est trop souvent stigmatisé comme un défaut majeur de la recherche expérimentale. Ceci est à notre sens une erreur de jugement . Le travail de réduction est quasi inévitable si l'on procède à une analyse minutieuse des phénomènes complexes. L'erreur réductionniste serait d'en rester là. De croire que l'analyse est terminée lorsqu'on a achevé l'étude morceau par morceau. Les éléments apportés par l'étude réductonniste sont souvent indispensables lors de la reconstruction (désignée parfois sous le nom de synthèse) pour faire apparaître la structure.

C'est en passant d'une approche unidimensionnelle à une approche pluridimensionnelle que l'on peut aborder la structure des maladies cancéreuses. On ne peut parler de structure que lorsque l'on a examiné l'objet complexe sous plusieurs angles. Jamais néanmoins on ne parvient à le voir sous tous les angles, dans toutes ses dimensions. Pour parvenir à une approche pluridimensionnelle il y faut au moins deux conditions: 1- Prendre conscience de la nécessité de cette démarche pour sortir de l'impasse; 2- Sans abandonner la classification anatomo-clinique et ses dérivés modernes pour ce qu'ils ont d'utile, exploiter les critères dont nous savons déjà qu'ils peuvent servir à définir de nouvelle formes de classement, nous en donnerons quelques exemples plus loin, et s'appuyer sur des méthodes éprouvées de traitement des données, dépassant les statistiques classiques (3) afin de découvrir étape par étape la structure multidimensionnelle des cancers et faciliter la formulation de nouvelles hypothèses scientifiques.

Ceci implique la mise en question des vérités les mieux admises. Quelques questions à titre d'exemple:
-les cancers sont-ils tous des maladies génétiques?
-les cancers évoluent-ils tous à partir d'une seule cellule?
-la mort des cancéreux est-elle provoquée par l'envahissement des organes vitaux par le tissu néoplasique de la tumeur primaire et/ou des métastases?
Il n'est pas nécessaire ici d'allonger cette liste. Chacun pour son compte procédera à une mise en question des vérités qui lui paraissent les plus prégnantes. Ceci oblige à réfléchir sur le pluralisme des réponses possibles. Accepter ce pluralisme relève de la critique des dogmes et des institutions dans lesquelles ces dogmes sont fermement installées. C'est un exercice très salutaire, nécessaire mais non suffisant, pour avancer vers la structure multidimensionnelle des maladies.

Une autre approche consiste à construire des modes de classement différents des cancers, ou plutôt dans la galaxie des cas individuels, à imaginer les plans de partage les plus propices à la formulation d'hypothèses de travail inédites. Par exemple
l'ensemble des cancers, quelqu'en soit la localisation ou l'histologie qui sont d'emblée chimiorésistants versus l'ensemble des cancers chimiosensibles, cette dichotomie devrait faciliter la mise en évidence des facteurs déterminants la résistance et la sensibilité aux agents chmiothérapiques, au delà peut-être des facteurs déjà identifiés.

On pourrait aussi séparer de façon dichotomique l'ensemble des cancers occultes destinés à ne pas évoluer versus l'ensemble des cancers de même taille qui évolueront vers la maladie etc. Chacun opèrera par lui même des classements inédits en fonction de ses pôles d'intérêt cliniques ou expérimentaux.

Le champ de la recherche est rétréci par les hypothèses mécanistes dépourvues d'originalité. Un maximum de laboratoires et de personnes travaillent sur un minimum de thèmes, dépensent sans trop s'interroger l'essentiel des ressources allouées. Et ce malgré la stagnation des résultats thérapeutiques. Il y a mieux à faire pour parvenir dans un futur pas trop lointain à accroître, sans illusion naïve, notre capacité à stabiliser ou à guérir plus de malades, et par là à réduire la mortalité par cancer. Les résultats de Bailar et Gornik nous suggèrent qu'il est urgent de reprendre le travail rigoureux sur les concepts et les hypothèses. Il est plus confortable au milieu du désert de vivre serrés les uns contre les autres dans les oasis, mais il est plus fructueux de sortir audacieusement des zones protégées et d'irriguer le désert.

Jean-Claude Salomon
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1. Bailar J.C.III, Gornik H.L. Cancer undefeated N Eng J Med 336, 1569-1574, 1997.
2. Bailar J.C.III, Smith E.M. Progress against cancer?, N Eng J Med 314, 1226-1232, 1986.
3. Bansard J-Y., Kerbaol M., Salomon J-C. De l'analyse factorielle des correspondances. Cancer J. 9, 110-112, 1996.
4. Salomon JC. Cancer, tumors, and paraneoplastic syndromes. In: Iversen OH, ed. New Frontiers in Cancer Causation. Proc. 2nd Intl Conf Theories of Carcinogenesis. Washington: Taylor and Francis. 1993, 73-80.


*La biologie est partagée entre deux cultures. L'une est dominée par les théories et les concepts cellulaires et moléculaires, culture basée sur l'acquisition de données scientifiques simples, irréfutables, nombreuses, on pourrait presque dire ultimes, sur la notion de spécificité des relations structures-fonction au niveau des phénomènes étudiés dont parmi les modèles les plus démonstratifs nous retiendrons: la description de plus en plus fine du mécanisme de transmission de l'information génétique à la fois entre génération et dans la cellule du centre vers la périphérie, avec une vision chaque jour meilleure des mécanismes de régulation, ou bien la nature de la relation récepteur-ligand, modèle dont la validité parait aujourd'hui quasi-universelle.

L'autre culture est qualifiée parfois de phénoménologique, réaffirmant, souvent d'une manière défensive un truisme, à savoir que le tout est autre chose que la somme des parties et que la masse des faits ne remplace en rien la compréhension scientifique des phénomènes physiologiques ou pathologiques pris dans leur totalité complexe. Discours à la fois irréfutable et incantatoire qui, présentement, ne contribue pas mieux au progrès médical.

Nous avons un trop plein de techniques et de données produites et un manque de théories capables d'intégrer les différents niveaux qui fractionnent le champ qui va de la molécule à l'homme ou à la population (4).



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