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Science Tribune - Article - Juin 1997

http://www.tribunes.com/tribune/art97/deni.htm

La mortalité est-elle un phénomène exclusivement cellulaire ?



Herman Denis

Centre de Génétique Moléculaire, CNRS, avenue de la Terrasse, F-91198 Gif-sur-Yvette Cedex, France
E-mail : denis @cgm.cnrs-gif.fr


Mots clés: Vieillissement, mort, cellules, chromosomes, gènes

Il y a plus de cent ans que les biologistes se sont mis à considérer la mort comme un objet d'étude scientifique et s'efforcent d'en élucider les causes. Ils ont consacré à ce vaste sujet de très nombreux travaux et de très nombreuses spéculations. Malgré tous ces efforts, il faut bien reconnaître que les chercheurs ne sont pas encore parvenus à trouver une explication du phénomène qui soit pleinement satisfaisante.

La mortalité peut s'étudier de plusieurs façons. On peut se contenter d'observer la nature sans essayer d'en modifier le fonctionnement. Ces investigations concernent toutes les espèces animales, ainsi que la nôtre. On peut aussi réaliser des expériences pour déterminer l'effet de divers facteurs sur la survie des animaux. Ces recherches se font en laboratoire. Pour des raisons de commodité, elles se concentrent sur des animaux à vie brève et de petite taille, donc faciles à élever: rat, souris, drosophile (a), Caenorhabditis (b). Une troisième approche expérimentale a pour ambition de dévoiler les mécanismes cellulaires (c) dont la perturbation est susceptible d'entraîner la mort. Les travaux portent principalement sur les cellules humaines ainsi que sur celles de rat, de souris et de poulet.


Observations générales

Les animaux ont des durées de vie très inégales. Certains périssent au bout de quelques jours, tandis que d'autres peuvent vivre jusqu'à cent ans et même davantage. Avant de disparaître, la plupart subissent une détérioration plus ou moins rapide de leurs fonctions, présage de mort que l'on appelle vieillissement. Même si le délabrement des fonctions est rarement cause directe de mortalité, il est clair que ce phénomène est de nature à précipiter la mort, en rendant l'organisme moins résistant aux agressions du milieu où il vit, comme les infections bactériennes, l'attaque des prédateurs, etc. L'étude du vieillissement ne saurait donc être disjointe de celle de la mort.

Chez les homéothermes (oiseaux et mammifères), il existe une assez bonne corrélation entre la taille de l'organisme adulte et la durée maximale de sa vie: plus il est grand, plus il tend à vivre vieux. Par exemple, l'homme vit en moyenne cinq fois plus longtemps qu'un chat et trente fois plus longtemps qu'un rat ou une souris. Nous verrons plus loin quel parti on peut tirer de cette observation.

Puisque chaque espèce animale a une durée de vie qui lui est propre et ne peut pas être accrue au-delà d'une certaine limite, c'est que ce caractère est déterminé génétiquement. Chaque animal vieillit au rythme que ses gènes (d) lui imposent. Cette constatation est valable pour l'espèce humaine. On a décrit plusieurs maladies héréditaires qui entraînent un vieillissement accéléré et une mort prématurée. Deux de ces maladies sont dues à des mutations (e) dans deux gènes différents: le syndrome de Hutchinson-Gilford et celui de Werner. Le vieillissement se manifeste par divers symptômes: blanchissement des cheveux, flétrissement de la peau, athérosclérose, etc. Chez les patients affectés par le premier syndrome, la mort survient en moyenne vers l'âge de 12 ans. Le second syndrome est moins sévère: en général, les personnes atteintes meurent dans leur quatrième décennie.


Etudes génétiques

En utilisant des animaux de laboratoire, on s'est efforcé de définir le contrôle génétique (f) de la longévité. On s'est rapidement aperçu que l'hérédité de ce caractère est complexe, donc difficile à cerner. Les gènes gouvernant la longévité ne sont pas facilement sélectionnables. On n'a obtenu que des résultats modestes en croisant génération après génération des individus vivant plus vieux que la majorité de leurs congénères. Des expériences de cette nature se sont soldées par des gains de longévité n'excédant pas quelques dizaines de pour cent. D'autres caractères sont sélectionnés de manière plus efficace. Par exemple, la sélection a permis d'étaler le poids des chiens sur une gamme très large (de 1 à 100).

L'approche génétique s'est donc soldée par un échec, car les méthodes classiques n'ont pas permis de caractériser un seul gène dont la fonction serait de déterminer la durée optimale de la vie pour chaque espèce étudiée. Chez l'homme, de tels gènes n'ont rien à voir avec ceux dont l'altération accélère le vieillissement car ces derniers gouvernent des fonctions importantes pour la survie de toutes les cellules.

Tout cela peut s'interpréter en formulant une hypothèse simple : il n'y aurait pas de gène voué spécifiquement au contrôle de la longévité. Ce que l'on sélectionne dans les expériences de croisement, ce sont des gènes contrôlant toutes sortes de fonctions cellulaires. Comme ces gènes sont très nombreux et agissent sur la longévité de manière très indirecte, il n'est pas étonnant qu'il soit difficile de les sélectionner.


Etudes cellulaires

Puisque les études génétiques débouchent sur une impasse, il est logique que l'on recherche dans les cellules elles-mêmes les causes de la mortalité.

Depuis le début de ce siècle, on sait cultiver les cellules humaines et animales en dehors de l'organisme. L'opération consiste à prélever des cellules sur un individu, à les séparer, puis à les placer dans un milieu de culture adéquat. Les cellules se mettent à proliférer. Mais elles ne le font pas indéfiniment. Elles cessent de se multiplier au bout d'une période qui dépend, non pas de leur âge absolu, mais du nombre de divisions déjà réalisées. Leur morphologie et leur fonctionnement s'altèrent bien qu'elles continuent à vivre pendant longtemps. On dit qu'elles entrent en sénescence mitotique (g). Les cellules qui souffrent tôt ou tard de sénescence sont dites mortelles (h).

Le nombre de divisions requises pour que la sénescence s'installe dépend de l'âge du donneur. Il est bien plus grand pour des cellules prélevées sur un embryon que pour des cellules prélevées sur un individu âgé. Des facteurs génétiques interviennent également, comme le montrent deux observations importantes :
- Premièrement, les cellules ont une capacité de prolifération qui est proportionnelle à la longévité de l'organisme dont elles dérivent. C'est ainsi que les cellules humaines exécutent avant de devenir sénescentes un nombre de divisions plus élevé que celles des animaux à vie courte, comme le rat et la souris.
- Deuxièmement, les cellules des personnes souffrant d'un syndrome de vieillissement accéléré, tel que celui de Werner, ont une capacité de prolifération réduite par rapport aux cellules des personnes normales.

Ces observations donnent à penser que le vieillissement pourrait avoir une cause purement cellulaire. Suivant cette conception, la détérioration des fonctions vitales résulterait surtout de l'appauvrissement de l'organisme en cellules aptes à proliférer. Cette aptitude diminue avec le temps. Une telle hypothèse est admise implicitement par beaucoup de biologistes travaillant sur la sénescence cellulaire.


Incertitudes

L'hypothèse évoquée ci-dessus ne reflète qu'imparfaitement la réalité. Il suffit pour s'en convaincre de réfléchir aux données numériques dont on dispose en ce qui concerne l'organisme humain. On estime qu'au total, une cellule typique d'un individu normal est capable de se diviser environ 100 fois avant de devenir sénescente. Cela paraît peu, parce que pour épuiser la capacité d'une cellule à proliférer, il suffit de 100 ans (à raison d'une division annuelle), de 8 ans (à raison d'une division par mois), ou de 2 ans (à raison d'une division par semaine). Mais en fait, c'est beaucoup, car à supposer que l'oeuf dont provient chaque être humain se divisait 100 fois, sans qu'aucune cellule fille ne meure, le corps atteindrait une taille gigantesque. Il pourrait remplir une sphère de 130 km de diamètre, et pèserait plus de 1015 tonnes !

Ce simple calcul incite à la circonspection. Contrairement à ce que le bon sens nous suggère, ce n'est peut-être pas la sénescence des cellules qui limite la taille de l'organisme humain, ni la durée de sa vie: en moyenne, les cellules d'un adulte ont encore en puissance une énorme capacité de prolifération.

Pour essayer de comprendre quel rôle la sénescence cellulaire peut jouer en tant que cause de mortalité, il convient d'apporter quelques éclaircissements sur la manière dont évolue la prolifération des cellules durant le développement de l'embryon, la période de croissance et le reste de la vie.


Contrôle de la prolifération cellulaire

En principe, l'oeuf et les premières cellules embryonnaires ont une capacité de prolifération infinie. Assez rapidement, une différence s'instaure entre deux catégories de cellules, dites germinales et somatiques (i). Les cellules germinales demeurent immortelles, tandis que les cellules somatiques deviennent mortelles.

Les cellules germinales sont immortelles en ce sens qu'elles ont une descendance potentiellement illimitée, puisqu'elles peuvent évoluer en spermatozoïdes ou en ovules, qui, en s'unissant, donneront naissance à un nouvel individu. C'est ainsi que les choses se passent dans l'espèce humaine: chaque enfant qui naît porte en lui un lot de cellules germinales, susceptibles d'ajouter un nouveau maillon à l'immense chaîne d'êtres vivants qui se sont engendrés et succédé sans interruption depuis l'aube de la vie, il y a plusieurs milliards d'années.

Au début du développement embryonnaire, les cellules somatiques se multiplient très rapidement, puis ralentissent peu à peu le rythme de leurs divisions. Une fois la croissance achevée, certaines cessent de proliférer. C'est notamment le cas pour les cellules cérébrales. Ces cellules ne seront jamais affectées par la sénescence mitotique. Pour elles, la mortalité est une propriété théorique, qui ne se manifestera que si l'on arrive à les cultiver et à les faire proliférer en dehors de l'organisme.

D'autres cellules continuent à se multiplier jusqu'à la fin de la vie, et finissent par approcher de la limite des 100 divisions qu'elles sont capables de réaliser. C'est le cas pour les cellules de l'intestin grêle. Ce l'est aussi pour les cellules du système immunitaire, qui se chargent d'éliminer les substances et les cellules étrangères ayant pénétré dans l'organisme. Après quelques dizaines d'années, ces cellules se sont divisées de nombreuses fois et ne pourront plus avoir qu'une descendance réduite (par exemple 210 cellules à l'âge de 80 ans, au lieu de 230 au moment de la naissance). Les défenses immunitaires s'en trouvent affaiblies parce qu'elles réclament une prolifération intense des cellules responsables de l'immunité. De ce fait, l'organisme acquiert un point de moindre résistance, susceptible, à plus ou moins bref délai, de provoquer sa mort.


L'immortalisation des cellules somatiques

Il arrive que les cellules somatiques recouvrent l'immortalité. Elles se divisent alors sans donner aucun signe de fatigue. Les laboratoires entretiennent de nombreuses lignées cellulaires d'origine humaine ou animale qui prolifèrent indéfiniment. Beaucoup de ces lignées proviennent de tumeurs qui ont depuis longtemps tué les êtres humains ou les animaux qui en souffraient. En fait, la plupart des cellules tumorales prolifèrent sans frein quand on les met en culture. Cependant, il existe des souches de cellules immortelles qui ne sont pas d'origine tumorale.

Quels mécanismes peuvent rétablir l'immortalité des cellules somatiques ? Certains virus ont ce pouvoir. Des mutations sont le plus souvent en cause. Dans les deux cas, une ou plusieurs fonctions cellulaires sont altérées ou perdues. L'immortalisation doit donc être considérée comme une détérioration dans le fonctionnement des cellules somatiques, dont le destin normal est de devenir sénescentes.

De nombreuses expériences ont montré qu'il est très difficile d'immortaliser les cellules humaines. Il faut pour cela plusieurs mutations dans des gènes contrôlant la prolifération des cellules. De tels gènes sont appelés gènes de cancer, ou oncogènes (j).


Les théories du vieillissement

Pour expliquer le vieillissement et la mortalité du soma (i), deux théories principales ont été proposées. Bien que toutes deux voient dans l'altération des fonctions cellulaires la cause principale, sinon exclusive, du vieillissement, ces deux théories sont difficiles à concilier.

La théorie la plus ancienne considère le soma comme une voiture automobile dont les diverses parties s'useraient peu à peu. Le premier organe vital qui cède arrête le fonctionnement de l'ensemble. Il existe deux versions assez différentes de cette théorie, qui ne sont pas toujours formulées clairement par les auteurs qui les soutiennent :
Une première version envisage une altération progressive du message génétique véhiculé par les chromosomes (k) des cellules somatiques. Quand les erreurs (mutations) atteignent une certaine limite, une catastrophe se produit. Les cellules deviennent incapables de survivre parce que leurs protéines (l) ne sont plus fonctionnelles.
Une deuxième version de la théorie envisage une détérioration générale des composants cellulaires, sans impliquer particulièrement les gènes. Les dommages seraient surtout causés par l'oxygène atmosphérique, et notamment par les radicaux libres (m) engendrés par la réduction (n) partielle de cette molécule dans les mitochondries (o). Les lésions oxydatives (n) s'accumulent avec le temps. Une fois que les dégâts ont atteint un certain seuil, les cellules cessent d'être viables.

La seconde théorie du vieillissement fait appel à une espèce d'horloge interne qui limiterait le nombre de divisions qu'une cellule est capable d'accomplir. L'horloge mitotique se met en marche quand l'ADN présent dans les chromosomes (k) commence à se répliquer (p). La molécule d'ADN se raccourcit parce qu'elle ne peut pas être copiée jusqu'à ses extrémités (télomères (q)) par les enzymes (r) qui exécutent cette opération. Il en résulte une perte progressive de matériel génétique (ADN) qui finit par nuire au fonctionnement de la cellule et entraîne sa sénescence.

Est-il possible de faire un choix entre les deux théories du vieillissement que propose la littérature scientifique ? Comme le montre l'analyse qui va suivre, les données expérimentales sont assez contradictoires et rendent un tel choix difficile.


Mutations et vieillissement

Plusieurs observations sont en désaccord avec la théorie qui attribue le vieillissement à l'accumulation progressive de mutations dans les cellules somatiques. Une expérience révélatrice a consisté à comparer des cellules juvéniles (h) d'origine humaine avec des cellules plus proches de la sénescence. Les premières étaient soit des cellules immortalisées, soit des cellules prélevées récemment sur des personnes jeunes. Les secondes provenaient de personnes âgées ou de malades atteints d'un syndrome de vieillissement accéléré. Quand on mesure le taux d'erreur dans les protéines que les cellules synthétisent, on obtient des résultats contraires à ce que la théorie prévoit: ce sont les cellules immortalisées qui commettent le plus d'erreurs. Aucune différence significative n'est détectée entre les cellules des autres catégories.

Il ne semble donc pas que les cellules sénescentes souffrent d'une détérioration générale du message génétique contenu dans leurs chromosomes. Toutefois, il serait imprudent de tirer une conclusion définitive. On a identifié en 1996 le gène dont le dysfonctionnement provoque le syndrome de Werner. Ce gène gouverne la production d'une enzyme qui agit sur l'ADN. La fonction exacte de cette enzyme reste inconnue, mais il se pourrait que son altération soit de nature à provoquer des anomalies dans la structure des chromosomes.


Le stress oxydatif

Beaucoup d'observations révèlent l'importance du stress oxydatif pour les phénomènes de vieillissement. Suivant certains auteurs, les petits mammifères vivent moins longtemps que les gros parce que leur métabolisme est plus intense. Ils consomment davantage d'oxygène, ce qui détériore plus rapidement les constituants cellulaires. Certaines expériences semblent confirmer cette déduction. On a constaté qu'en réduisant la ration alimentaire des rats élevés en cage, on augmente de plus de 50% leur longévité potentielle. Cette observation peut s'expliquer en supposant que la réduction de l'apport calorique abaisse le métabolisme des animaux et réduit le stress oxydatif. Mais d'autres interprétations restent envisageables.

Des expériences plus instructives ont été menées en manipulant ou modifiant les gènes des animaux. On a construit des souches de drosophile dont les chromosomes contiennent des gènes supplémentaires obligeant les cellules à synthétiser en quantités accrues deux enzymes aptes à protéger les constituants cellulaires contre les dommages oxydatifs. La longévité des mouches en a été augmentée de quelque 30%. Mais des expériences similaires réalisées chez la souris ont donné des résultats inverses: on décèle des signes de vieillissement accéléré sur les animaux dont les cellules produisent l'une des enzymes précitées en grand excès.

Plus récemment, on a décrit chez Caenorhabditis plusieurs mutations dont les effets cumulés peuvent accroître considérablement (tripler ou quadrupler) la longévité potentielle de l'animal. Certains de ces gènes contrôlent un phénomène particulier à cet organisme. Quand la nourriture est rare, le développement s'interrompt. Une larve durable se forme et survit pendant plusieurs mois, sans manger ni croître. Quand il trouve de la nourriture, l'animal reprend sa croissance, devient adulte, mais meurt moins de trois semaines plus tard. Les gènes de longue vie de Caenorhabditis ont comme fonction d'empêcher la formation d'une larve durable. Quand ces gènes sont totalement inactivés à la suite de mutations, le développement s'interrompt, même si la nourriture est abondante. Quand ils ne le sont que partiellement, l'animal se développe sans s'arrêter et mène une vie prolongée, mais ralentie. Son métabolisme et sa consommation d'oxygène sont fortement réduits par rapport aux individus normaux. On suppose que les mutants vivent plus vieux parce que leurs cellules accumulent moins vite les dommages de nature à compromettre leur fonctionnement.


L'horloge mitotique

La théorie de l'horloge mitotique a beaucoup de partisans. Plusieurs observations donnent à penser qu'une telle horloge fonctionne dans les cellules humaines et contribue, au moins partiellement, à moduler la longévité des individus.

La théorie prévoit que les cellules immortelles possèdent un mécanisme qui empêche leurs chromosomes de se raccourcir à chaque réplication. Un tel mécanisme a été découvert. Il consiste en une enzyme spéciale, que l'on appelle télomérase (q), capable d'allonger les télomères en y ajoutant des tronçons d'ADN identiques à ceux que la réplication fait disparaître. Chez l'homme et divers animaux, on a constaté que les cellules germinales sont pourvues d'une télomérase. En revanche, les cellules somatiques en sont démunies et leurs télomères s'amenuisent de façon perceptible avec l'âge, comme on peut l'observer en mesurant la longueur des télomères dans les chromosomes de cellules juvéniles (prélevées par exemple sur un foetus) et dans ceux de cellules plus proches de la sénescence mitotique (prélevées sur une personne âgée).

Tout cela conduit à penser que pendant le développement embryonnaire, les cellules somatiques acquièrent un mécanisme qui les prive de télomérase. Pour qu'une cellule somatique redevienne immortelle, il faut que des mutations y fassent réapparaître une enzyme de cette nature. Les chromosomes cessent alors de se raccourcir à chaque division. De fait, beaucoup de lignées cellulaires - tumorales ou non tumorales - que l'on maintient indéfiniment en culture ont une télomérase active. Ces cellules ont recouvré une propriété qu'elles avaient perdue au cours du développement embryonnaire: l'immortalité conférée par la présence d'une télomérase.


Conclusion

Aucune théorie du vieillissement n'explique l'ensemble des faits expérimentaux dont nous disposons à l'heure actuelle. Le stress oxydatif semble jouer un rôle important dans le délabrement des fonctions cellulaires qui augmente avec l'âge. Mais il n'est peut-être pas la cause principale de la sénescence qui affecte tôt ou tard les cellules somatiques. Si c'était le cas, on voit mal comment des mutations pourraient annuler les dommages accumulés dans les cellules devenues inaptes à se diviser, et les rendre immortelles. La théorie de l'horloge mitotique est séduisante à maints égards. Mais il ne semble pas que les syndromes de vieillissement accéléré soient dus à une érosion trop rapide des télomères, puisque l'enzyme dont le fonctionnement défectueux entraîne le syndrome de Werner n'est apparemment pas impliquée dans le contrôle de la longueur des chromosomes.

Peut-être les deux théories principales du vieillissement sont-elles moins contradictoires qu'elles ne paraissent à première vue. Il se pourrait que les mécanismes invoqués par l'une et l'autre affectent des cellules différentes. Le stress oxydatif toucherait surtout les cellules qui cessent de proliférer une fois achevée la croissance de l'organisme. Ces cellules conserveraient des télomères intacts, mais accumuleraient diverses lésions parce que leurs constituants se renouvellent lentement. En revanche, les cellules en prolifération active échapperaient au moins partiellement à l'accumulation des dommages oxydatifs, parce qu'à chaque division, elles remplacent la moitié de leurs constituants. Ces cellules semblent fonctionner de manière correcte jusqu'à ce qu'elles aient accompli le nombre de divisions fixé par la longueur de leurs télomères. Elles entrent alors en sénescence mitotique.

En résumé, la mortalité cellulaire semble procéder non pas d'une seule cause, mais de plusieurs. Les cellules somatiques paraissent victimes d'une double fatalité. Si elles cessent de se diviser, elles vieillissent en accumulant toutes sortes de lésions. Chez l'homme, ce serait la cause essentielle du déclin des fonctions cérébrales qui se produit avec l'âge. Si les cellules continuent à proliférer, elles s'exposent à devenir sénescentes. Ce serait la cause principale de l'affaiblissement des défenses immunitaires.


Glossaire

(a) Drosophile. Insecte diptère (mouche) qui est l'animal le plus étudié du point de vue génétique. La drosophile se prête admirablement bien à ce type d'analyse, en raison de sa petite taille (2 à 3 mm) et de la brièveté de son cycle vital, qui s'accomplit en un peu plus d'une semaine. L'animal a une longévité d'environ 2 mois.

(b) Caenorhabditis. Ver appartenant à l'embranchement des nématodes. Cet animal présente de grands avantages pour les recherches embryologiques et génétiques, à cause de sa petite taille (environ 1,2 mm) et de la rapidité de son développement. L'adulte ne comporte qu'un petit nombre de cellules (moins de 1000). Sa longévité n'excède pas 3 semaines.

(c) Cellule. Elément constitutif des êtres vivants. Chaque cellule est séparée par une membrane de ses voisines ou du milieu environnant. Les cellules animales possèdent un compartiment interne appelé noyau. Ce dernier est délimité par une double membrane et contient les chromosomes (k). Le reste du contenu cellulaire est appelé cytoplasme.

(d) Gène. Elément d'un chromosome (k) contenant les informations requises pour gouverner une fonction cellulaire. Les gènes agissent en produisant des molécules d'ARN (k).

(e) Mutation. Modification dans la structure d'un gène. Une mutation peut entraîner un changement dans la forme ou le fonctionnement de l'organisme. Elle est transmissible de cellule mère en cellule fille et de génération en génération. Beaucoup de mutations sont dues à des causes chimiques ou physiques extérieures aux cellules, telles que les radiations ionisantes. Très souvent, une mutation n'entraîne qu'un petit changement dans la structure de la protéine spécifiée par le gène modifié: un acide aminé est remplacé par un autre.

(f) Génétique. Branche de la biologie qui traite de l'hérédité. La génétique dite classique étudie la transmission des gènes en sélectionnant à travers les générations successives les individus porteurs d'un caractère déterminé. Une autre méthode d'analyse consiste à modifier les gènes en y créant des mutations, puis à déterminer comment les gènes modifiés se transmettent. La génétique moléculaire s'efforce d'élucider les mécanismes par lesquels l'ADN contrôle les différentes fonctions de l'organisme.

(g) Sénescence. Processus physiologique du vieillissement. Pour les cellules, la sénescence désigne spécifiquement la perte de fonctions qui conduit à l'incapacité de réaliser la mitose. Sénescence cellulaire et sénescence mitotique sont donc des termes équivalents. Mitotique : Se rapportant à la division cellulaire, aussi appelée mitose.

(h) Cellule mortelle. Cellule ne pouvant accomplir qu'un nombre limité de divisions. Par convention sémantique, la mortalité d'une cellule se réfère au nombre de descendantes qu'elle est capable d'engendrer, plutôt qu'à la durée de sa vie, qui peut être interrompue à tout moment par des agents les plus divers.
Cellule sénescente. Cellule devenue incapable de se diviser.
Cellule juvénile. Cellule apte à réaliser de nombreuses divisions, contrairement à une cellule sénescente.

(i) Cellule germinale. Cellule capable d'évoluer en spermatozoïdes ou en ovules. Chez les animaux adultes, les cellules germinales se trouvent dans les testicules ou les ovaires. Elles doivent en être expulsées pour assurer la reproduction.
Cellule somatique. Cellule autre que germinale. Soma. Ensemble des cellules somatiques d'un animal.

(j) Oncogène. Gène muté dans une cellule cancéreuse. La forme non mutée d'un oncogène est appelée proto-oncogène. Les proto-oncogènes remplissent des fonctions essentielles dans les cellules normales. Chacun d'eux gouverne un des nombreux processus régulant de façon positive ou négative la prolifération cellulaire.

(k) Chromosome. Elément colorable d'une cellule en division. Chaque chromosome comporte une suite linéaire de gènes et contient une seule macromolécule d'ADN. Par exemple, il y a dans les cellules humaines 46 chromosomes, donc 46 molécules d'ADN, ayant une longueur cumulée d'environ 2 mètres. Les chromosomes et l'ADN qu'ils renferment sont dupliqués avant que la cellule ne commence à se diviser, puis répartis également entre les deux cellules filles. Dans l'intervalle qui sépare deux divisions, les chromosomes ne sont pas apparents. C'est toutefois pendant cette période que l'ADN chromosomique influence le fonctionnement de la cellule en envoyant dans le cytoplasme des messages qui servent à organiser les protéines. Chaque message est formé par une molécule d'acide ribonucléique (ARN).
ADN. Acide désoxyribonucléique. L'ADN est une macromolécule qui porte l'information génétique présente dans les gènes et les chromosomes. L'information est inscrite sous la forme de suites linéaires de nucléotides, agencés dans un ordre précis, que l'on appelle séquence.
ARN. Acide ribonucléique. L'ARN a comme fonction principale de gouverner l'assemblage en bon ordre des acides aminés dans les protéines. Toute molécule d'ARN reproduit la séquence des nucléotides qui forment l'ADN d'un gène déterminé.
Nucléotide. Elément constitutif des acides nucléiques (ADN et ARN). Il y a 4 nucléotides différents dans les acides nucléiques. Ceux qui forment l'ADN ont une composition chimique légèrement différente de ceux qui forment l'ARN. Par ailleurs, l'ADN contient beaucoup plus de nucléotides que l'ARN. Par exemple, l'ADN d'un seul chromosome humain comporte quelque 108 nucléotides attachés bout à bout. Une molécule d'ARN comporte rarement plus de 104 nucléotides.

(l) Protéine. Macromolécule formée d'un agencement linéaire d'acides aminés. (Il y a dans les protéines 20 acides aminés différents.) Les protéines participent à l'accomplissement de toutes les fonctions cellulaires. Elles comportent un nombre variable d'acides aminés (de quelques dizaines à quelques milliers), disposés dans un ordre défini. Ces deux paramètres sont déterminés génétiquement. En particulier, la séquence des acides aminés composant une protéine est imposée par la séquence des nucléotides composant l'ADN qui gouverne sa synthèse. Dans les cas les plus simples, une protéine est spécifiée par un seul gène. Toutefois, l'information contenue dans les gènes n'est pas utilisée directement pour la synthèse des protéines. Elle est d'abord transcrite en ARN, puis envoyée dans le cytoplasme, où elle est traduite en séquence d'acides aminés.

(m) Radical libre. Groupement d'atomes possédant un électron non apparié (ou célibataire). Un radical libre tend à capturer un autre électron pour reconstituer une paire. De ce fait, il se combine avidement avec les molécules qui l'entourent.

(n) Réduction. Processus consistant à apporter un ou plusieurs électrons à un atome.
Oxydation. Processus consistant à enlever un ou plusieurs électrons à un atome. L'oxygène doit son pouvoir oxydant à l'affinité qu'il a pour les électrons. Quatre électrons (e-) et autant de protons (H+) sont nécessaires pour réduire une molécule d'oxygène (O2) en eau (2 H2O). Une réduction incomplète peut engendrer un anion superoxyde, qui est une molécule d'oxygène ayant capté un seul électron. Ce composé radicalaire est beaucoup plus réactif qu'une molécule d'oxygène normale.

(o) Mitochondrie. Compartiment cytoplasmique des cellules animales. Les mitochondries sont délimitées par une double membrane. Elles sont le siège de la respiration cellulaire, processus consistant en l'oxydation de composés hydrocarbonés, couplée à la réduction de l'oxygène atmosphérique en eau. La respiration produit de la chaleur et de l'énergie chimique, que les mitochondries exportent dans le reste de la cellule. La plupart des biologistes pensent que les mitochondries proviennent de bactéries qui se seraient associées par symbiose avec d'autres cellules après que l'oxygène apparut dans l'atmosphère terrestre, il y a plus de 2 milliards d'années.

(p) Réplication. Processus enzymatique permettant de produire 2 copies d'une molécule d'ADN. La réplication a lieu avant la mitose. Celle-ci se charge de fournir à chaque cellule fille une copie de l'ADN chromosomique répliqué dans la cellule mère.

(q) Télomère. Extrémité d'un chromosome. L'ADN chromosomique se termine par de courts éléments de même séquence répétés de nombreuses fois. Par exemple, il y a dans l'ADN humain 92 télomères comportant chacun plusieurs centaines à plusieurs milliers d'exemplaires d'un motif de 6 nucléotides.
Télomérase. Enzyme capable d'allonger les télomères. Cette enzyme contient, sous la forme d'une molécule d'ARN, l'information nécessaire pour ajouter des groupes de nucléotides à l'extrémité des chromosomes.

(r) Enzyme. Macromolécule capable d'accélérer la vitesse des réactions chimiques se produisant dans les cellules. Les enzymes sont donc des catalyseurs. La quasi-totalité des enzymes sont des protéines.


Bibliographie

Dossier scientifique dans Le Monde du 23 mai 1997.

Théorie du stress oxydatif

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Théorie de l'horloge mitotique

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